Kurz nach Beginn des Zweiten Weltkrieges 1939 ermordete die SS in Polen tausende deutsche und polnische Psychiatriepatienten. Gleichzeitig begann im Reichsgebiet und im 1938 angeschlossenen Österreich unter dem Tarnnamen »Reichsausschuß zur wissenschaftlichen Erfassung von erb- und anlagebedingten schweren Leiden« die Ermordung von mehr als 5.000 Kindern und Jugendlichen mit geistigen und körperlichen Behinderungen in sogenannten Kinderfachabteilungen. Ärzte und Hebammen sollten die Betroffenen per Fragebogen melden. Ärztliche Gutachter wählten daraufhin Mädchen und Jungen aus, die durch Beruhigungsmittel oder Nahrungsentzug umgebracht wurden.

Von 1939 bis 1941 waren Anstaltspatienten Ziel der geheimen, in der Tiergartenstraße 4 organisierten »Aktion T4«: Über 70.000 Menschen wurden in sechs Tötungsanstalten mit Gas vergiftet. Später ermordete das T4-Personal in den Tötungsanstalen Bernburg, Pirna-Sonnenstein und Hartheim auch etwa 20.000 KZ-Häftlinge.

Nach Abbruch der zentral gesteuerten »Aktion T4« im August 1941 ging das Morden in den Heil- und Pflegeanstalten selbst weiter. Der Kreis der Opfer erweiterte sich auf alte Menschen, Bombengeschädigte, Zwangsarbeiter und Fürsorgezöglinge. Ärzte und Pfleger töteten etwa 90.000 Anstaltsbewohner durch Vernachlässigung, Hunger und Medikamente.